Em Monstros S.A. descobrimos que Mike Wazowski (Billy Crystal) e James P. Sullivan (John Goodman) são uma dupla inseparável. Mas nem sempre foi assim. Quando se conheceram na universidade, estes dois monstros se detestavam. O longa revela o segredo de como Mike e Sulley superaram suas diferenças e se tornaram grandes amigos.

O filme conta com as vozes de: Billy Crystal, John Goodman, Steve Buscemi, Helen Mirren, Alfred Molina, Dave Foley, Sean P. Hayes, Joel Murray, Peter Sohn, Charlie Day, Nathan Fillion, Bobby Moynihan, Julia Sweeney, Aubrey Plaza, Tyler Labine, John Krasinski, Bonnie Hunt, Beth Behrs e John Ratzenberger.