Second Son acontece sete anos depois dos eventos de ‘Infamous 2’, em que Cole MacGrath ativou o Inibidor de Raios (RFI) para destruir o “condutor” (super humanos, com este nome devido à habilidade de canalizar poderes) John White, também conhecido como a Besta. Da explosão pensou-se que tinham sido eliminados todos os condutores por todo o mundo, mas aqueles fora do raio da explosão ou com resistência natural acabaram por sobreviver. Com medo das habilidades dos condutores depois da destruição de Empire City, é criado o Departamento de Protecção Unificada (DUP), e as grandes cidades por todos os Estados Unidos estão constantemente a ser vigiadas à procura de actividade de condutores, à qual a DUP chama de bio-terroristas.

Second Son decorre em Seattle, Washington, e os jogadores controlam Delsin Rowe (Troy Baker), um artista de graffiti de 24 anos sem nenhum sentido para a vida. Um dia, Delsin assiste a um acidente de um autocarro e tenta ajudar; no processo, entra em contato com um condutor, fazendo com que as suas próprias habilidades condutoras “acordem”. Com as suas novas habilidades e com a ajuda do irmão Reggie (Travis Willingham), um policia, Delsin vai-se dedicar na luta contra a opressiva DUP, bem contra outros condutores como Abigail “Fetch” Walker (Laura Bailey).