Situada em um mundo e em uma época bem semelhantes aos atuais, Maniac conta as histórias de Annie Landsberg (Emma Stone) e Owen Milgrim (Jonah Hill), dois estranhos que chegam à última etapa de um experimento farmacêutico misterioso, cada um por seus próprios motivos. Annie está infeliz, sem rumo na vida e não consegue superar a relação difícil que mantém com a mãe e a irmã; Owen, o quinto filho em uma família de empresários de Nova York, lutou por toda a vida com um diagnóstico inconclusivo de esquizofrenia. Em comum, os dois têm o fato de que suas vidas não deram certo e a promessa de um tratamento novo e radical – uma série de pílulas que seu inventor Dr. James K. Mantleray (Justin Theroux), afirma capazes de resolver qualquer questão psicológica, de doenças mentais a desilusões amorosas. Annie e Owen, junto a outros dez desconhecidos, são atraídos às instalações da Neberdine Farmacêutica e Biotecnologia para um teste de três dias que garante resolver todos os seus problemas permanentemente, sem complicações ou efeitos colaterais. No entanto, nada acontece conforme o planejado.